可是婚约定下后不久，长孙晟就去世了，那时长孙皇后才八岁。她的哥哥长孙无忌和李渊的二儿子李世民是少时的好友，高士廉见李世民非常有想法，又知道长孙家和李家曾经定下的婚约，便在长孙皇后的父亲丧期满后开始促成此事，将长孙皇后许配给李世民。于是，长孙皇后在十三岁的时候便与当时十六岁的李世民完婚了。先后为李世民生下了三个儿子四个女儿，分别是恒山王李承乾、濮恭王李泰、唐高宗李治、长乐公主、城阳公主、晋阳公主和新城公主。
对于李世民来说，长孙皇后在他身份转变的不同阶段中，都成功饰演了不同类型的妻子。李世民二十岁出头就跟随父亲李渊在晋阳起兵，一路东征西讨、进入关中、建立大唐，随后又和王世充、窦建德等人作战，仅用了短短几年就平定了全国。在这段金戈铁马的岁月中，长孙皇后紧紧追随着丈夫，四处奔波、事无巨细，用尽全力照料他的生活起居，让李世民在繁忙的战事中也能得到贴心的关爱。
李世民登上皇位之后，长孙皇后作为管理六宫的正宫娘娘，对待其他妃嫔宽容大度，不仅不会争风吃醋，还经常规劝丈夫要公平地对待每一位妃嫔。正因为有这样一位母仪天下的皇后，唐太宗的后宫虽佳丽三千，但是十分和睦，这在历史上是极其少有的。
